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      “邁邁”病理周讀筆記第十四期 | 乳腺腫瘤診斷免疫組化指標

      發布時間:2021-6-12 15:09:56



      前言:


      乳腺腫瘤是女性三大常見高發腫瘤之一。在乳腺腫瘤的相關病理診斷中,免疫組化檢測發揮著重要作用,特別是在乳腺癌預后及治療、導管癌和小葉癌的鑒別、確定導管內增生性病變的細胞種類等具有積極建設性意義,本期內容即是對乳腺腫瘤診斷免疫組化指標進行較為深入的介紹講解,希望對病理同仁的日常工作有所幫助。



      圖片


      正常乳腺組織包括了間質成分和上皮成分,而上皮成分又可分為導管、腺泡、肌上皮三種不同細胞類型。不同成分的免疫表型各有特點,因此來源于不同成分的腫瘤其免疫表型也各有差異,這是乳腺腫瘤免疫組化檢測的重要理論基礎。
      此外,乳腺腫瘤性病變形態學多樣,因此實際工作中應根據不同目的有針對性的選擇相關指標。具體詳見表1-3。


      ?表1. 乳腺導管上皮增生及原位癌的免疫組化特點

      圖片

      (點擊可查看大圖)


      ?備注:

      1. 中間型肌上皮細胞在管腔面缺失或僅有少許殘余,免疫組化陽性指標為CK5/6、CK14;基底處肌上皮完整,免疫組化陽性指標為CK5/6、CK14、p63、Actin、myogenin、h-caldesmon、calponin。

      2. 正常肺腫瘤性乳腺小葉細胞為E-cadherin陽性。

      ?

      表2. 乳腺浸潤性癌免疫組化特點

      圖片

      (點擊可查看大圖)


      ?備注:

      1. 典型的髓樣癌中,ER和PR一般為陰性。

      ?

      表3. 其他部分乳腺腫瘤免疫組化特點

      圖片

      (點擊可查看大圖)


      部分指標詳解


      1



      ?ER

      陽性表達模式:細胞核
      推薦陽性質控組織:正常乳腺組織


      ER是類固醇激素受體家族成員,具體包括了由不同基因編碼的兩種類型- ER-α和ER-β。不同類型的ER在人體不同器官和組織中的分布有一定差異:ER-α主要表達于乳腺、子宮、胎盤、肝臟、中樞神經系統、血管內皮、骨組織等處的上皮和間質細胞,而ER-β主要表達于前列腺、睪丸、卵巢、脾臟、胸腺、皮膚、內分泌腺(如甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、胰腺)。當然,也有很多組織會同時表達兩種類型的ER。
      根據前述資料,ER的表達可作為判定大部分乳腺癌、以及某些子宮和卵巢來源癌的較好免疫組化標記。對于所有的類固醇受體標記來說,除細胞核著色外的其他著色方式均應解讀為陰性。
      乳腺癌中ER-α的表達還具有內分泌治療效果預測的意義;ER-α是否表達,對于其他治療方案的選擇以及患者預后也有一定指導意義。目前對于ER和PR有幾項半定量評分方案,其評分體系基本都是根據細胞核著色強度和陽性腫瘤細胞比例來進行計算。2019年第五版乳腺腫瘤世界衛生組織著作中,對于ER-α的評估原則為:只需1%的腫瘤細胞為弱陽性,即可評估為陽性,因為有證據表明這一組病例也可能自內分泌治療而獲益。不過,腫瘤細胞陽性比例1-10%的浸潤性癌應報告為低水平陽性(low positive)并做進一步備注。同時,鑒于ER在乳腺癌中表達的異質性,因此應注意報告陽性細胞占所有浸潤性癌成分的比例;如果陽性程度有差別,還應注意綜合評估陽性著色的整體情況

      圖片

      ?圖1. 乳腺癌,ER在細胞核強陽性表達。

      ?

      乳腺癌中ER的表達情況與腫瘤組織學類型、分化程度有關。此外,ER的表達并不僅限于上述器官和組織類型,也可能會在其他腫瘤表達,具體如肝細胞肝癌、移行細胞癌。因此實際應用中診斷原發乳腺癌時,應注意加做更多標記,如GATA-3、Mammaglobin、GCDFP-15、PR以及部分CK。



      2



      ?PR

      陽性表達模式:細胞核
      推薦陽性質控組織:正常乳腺組織

      ?

      孕激素是一種類固醇激素,與乳腺實質及子宮內膜的分化有關。PR是一種較好的乳腺癌標記,由于該指標在非乳腺癌僅有少數瘤種表達,因此用于乳腺癌診斷時的敏感性要優于ER。與ER相似,PR的表達和腫瘤的分化程度有關;高級別癌的激素受體多為陰性。同時,PR的狀態對于乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌也是一種重要的預后指標。ER和PR高水平表達,對于乳腺癌和子宮內膜癌來說,意味著內分泌治療效果較好。



      3



      ?HER-2

      陽性表達模式:細胞膜
      推薦陽性質控組織:HER-2陽性腫瘤/腦組織

      ?

      HER-2分子是正常上皮細胞細胞膜的一部分,其受體數量較少。發生癌的時候,位于17號染色體上的HER-2基因擴增導致腫瘤細胞細胞膜上的相應指標過表達。不過,這一特點僅見于少數腫瘤類型,主要是乳腺癌、胃腺癌、少數其他的癌,后者如卵巢癌、肺的非小細胞肺癌、腺癌癌、尿道的移行細胞癌。
      HER-2基因的擴增可進行FISH檢測。由于免疫組化可以簡單的評估腫瘤細胞細胞膜上HER-2分子的過表達,因此也可以通過特異性抗體做到半定量檢測。HER-2免疫組化結果已成為乳腺癌及其他HER-2陽性癌治療中的重要指標。為精確評估HER-2表達情況,應注意下述幾個問題:
      1. 用于HER-2免疫組化檢測的組織必須極好的固定;

      2. 免疫組化結果的評估必須對照得分為0、1+、3+的標準質控切片進行;

      3. 只有膜著色才記為陽性,細胞質或細胞核的著色必須忽略,免疫組化中的邊緣人工假象著色也要忽略;

      4. 只評估腫瘤的浸潤性成分。

      圖片

      圖2. 乳腺癌,本圖中所有腫瘤細胞均為HER-2強陽性表達,評分為3+。
      ?
      關于乳腺癌HER-2評分具體標注及相關結果的解讀、進一步處理,請參閱最新版相關指南。需要注意的是,HER-2并非乳腺組織及乳腺癌的特異性標記,且乳腺癌中也僅有30%會有HER-2的過表達,主要為非特殊類型的高級別癌。



      4



      GATA-3

      陽性表達模式:細胞核
      推薦陽性質控組織:正常乳腺組織
      ?

      GATA-3參與乳腺管腔上皮增生及分化的調節,也參與T淋巴細胞和皮膚附屬器的分化。臨床實踐中,GATA-3廣泛應用于原發及轉移性的乳腺癌、移行細胞癌診斷和鑒別診斷。高達90%的乳腺癌會表達GATA-3,但三陰型乳腺癌中的陽性率最低,化生性乳腺癌、肉瘤樣乳腺癌中的陽性率也較低。男性乳腺癌中,GATA-3陽性率僅為三分之一。乳腺癌中GATA-3強陽性表達也會伴有ER的表達;GATA-3高表達,一般意味著預后較好。?

      圖片

      圖3. 乳腺浸潤性導管癌,骨轉移灶;免疫組化腫瘤細胞的細胞核強陽性表達GATA-3。
      ?

      如前所述,GATA-3還可應用于原發及轉移性移行細胞癌的診斷和鑒別診斷,本系列文章后面會有詳述。不過,除此之外還有多種組織和腫瘤會表達GATA-3,具體解讀中應注意避免陷阱。具體來說,間皮瘤、不同器官的鱗狀細胞癌、胰腺導管腺癌、皮膚附屬器腫瘤、多種良性及惡性涎腺腫瘤(如涎腺導管癌、腺泡細胞癌、腺樣囊性癌、上皮肌上皮癌)中會有不同程度的GATA-3表達。也有報道稱,少數子宮內膜癌會表達GATA-3。GATA-3的表達也是T淋巴細胞和外周T細胞淋巴瘤的特征。值得注意的是,反應性間皮中也會有GATA-3的表達。也正是因為有上述這些問題,所以GATA-3用于乳腺腫瘤和尿路上皮腫瘤診斷時應注意其特異性問題。



      5



      ?Mammaglobin

      陽性表達模式:細胞質
      推薦陽性質控組織:正常乳腺組織

      ?

      Mammaglobin是一種低分子量蛋白,針對該蛋白的單克隆抗體是乳腺來源腫瘤的較好標記物:原發乳腺癌及淋巴結轉移灶中,80-90%的病例會表達這一標記。
      與其他乳腺標記物一樣,Mammaglobin的表達并不僅限于乳腺組織及相應腫瘤,也可見于其他腫瘤類型,如子宮內膜樣癌、汗腺癌、涎腺腫瘤、少數膽管細胞癌、肺腺癌。間皮瘤并不表達Mammaglobin。


      6



      ?GCDFP-15

      陽性表達模式:細胞質
      推薦陽性質控組織:乳腺組織/皮膚(大汗腺細胞)
      ?

      該蛋白表達于大汗腺細胞或伴大汗腺化生的細胞,受雄激素受體調節。所以該抗體可以表達于多部位的大汗腺細胞及相關腫瘤。乳腺導管和小葉細胞并不表達GCDFP-15。乳腺癌中GCDFP-15的陽性率在不同研究中也并不一致,一般為30%至90%不等。三陰型乳腺癌一般并不表達GCDFP-15。

      GCDFP-15也可表達于其他大汗腺、小汗腺、漿液腺的腺上皮及這些腺體來源的癌,如皮膚附屬器腫瘤;在鑒別皮膚原發腫瘤與轉移性乳腺癌時應注意考慮。



      7



      ?E-cadherin

      E-cadherin是一種跨膜糖蛋白,屬于鈣依賴性細胞黏附分子中的主要成員。E-cadherin的表達與上皮復層化、極向化有關,也與腺體形成有關。E-cadherin表達于多種類型的上皮細胞及相關的癌。常規組織病理學中,E-cadherin用于鑒別乳腺導管癌和小葉癌:乳腺小葉腫瘤不表達E-cadherin。乳腺小葉腫瘤中E-cadherin表達缺失,導致胞質內p120 catenin的蓄積,也可作為乳腺小葉癌的標記。E-cadherin還可用于反應性間皮增生和間皮瘤的鑒別,前者一般為陰性而后者一般為陽性。E-cadherin還可作為多種類型癌的預后指標,如乳腺癌、移行細胞癌,因為E-cadherin表達的缺失與侵襲性行為有關。


      8



      ?NY-BR-1

      該指標是乳腺分化抗原,表達于正常乳腺上皮及60%的乳腺癌。免疫組化表達模式為細胞質著色,偶見細胞核著色;其著色強度與腫瘤分化程度、ER的表達程度有關。大汗腺、約三分之一的大汗腺腫瘤也可表達NY-BR-1。

      1









      邁邁:“E-Cadherin幾乎在所有的導管原位癌和浸潤癌中陽性表達,而在小葉原位癌和浸潤癌中常為陰性,聯用p120可用于乳腺導管癌與小葉癌的鑒別診斷。而ER和PR陽性的腫瘤患者大多數內分泌治療有效,且緩解率高、復發率低、預后好。ER常PR和HER-2一起作為乳腺癌患者的常規檢查項目。Mammaglobin在乳腺組織中有較高特異性,在80%的乳腺癌中陽性表達,聯用GCDFP-15可用于乳腺癌的診斷。

      抗體名稱

      克隆號

      陽性對照

      陽性部位

      E-Cadherin*

      MX020

      乳腺導管浸潤癌、肝臟

      胞膜/胞質

      ER

      SP1

      乳腺癌、宮頸

      胞核

      GATA-3

      L50-823

      尿路上皮癌、乳腺癌

      胞核

      GCDFP-15

      23A3

      涎腺組織、乳腺組織

      胞質

      HER-2*

      MXR001

      乳腺導管浸潤癌

      胞膜

      Mammaglobin

      304-1A5

      乳腺組織

      胞質

      PR

      SP2

      乳腺癌、子宮內膜

      胞核

      *標為邁新克隆產品


      更多信息,請詳詢:800-8581156或400-889-9853