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      神經內分泌瘤獨立預后指標——SSTR2

      發布時間:2021-6-24 15:42:49



      導語:


      生長抑素受體拮抗劑應用在神經內分泌瘤核素靶向治療,而生長抑素受體表達水平的檢測主要是SSTR2亞型,SSTR2的免疫組化檢測不僅可以指導核素靶向治療,還可以指導腫瘤分期和預后。




      ?SST與SSTR?

      生長抑素 (somatostatin SST)是一種廣泛存在于人體各器官,對內分泌、外分泌、旁分泌及自分泌均起作用的調節肽, 在細胞增殖、血管生成及誘導細胞凋亡等方面具有抑制作用。生長抑素的生物學活性是由靶細胞膜上G蛋白偶聯的生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)介導。
      SSTRs有5種亞型,在正常組織和神經內分泌腫瘤中廣泛表達,并具有亞型選擇性和組織特異性,SSTR1-3在腫瘤細胞和非腫瘤上皮細胞中表達,而SSTR4僅在上皮細胞表達。例如,在功能性垂體腺瘤組織中,生長激素分泌腺瘤主要表達 SSTR2 和 SSTR5,泌乳素瘤組織中表達 SSTR1、SSTR2、SSTR5,而 SSTR4 的表達則很低。大多數的神經內分泌瘤及其轉移灶比正常組織高表達SSTR2。原發性肝臟腫瘤與甲狀腺髓樣癌中也表現SSTR2高表達。功能上,SSTR3 與SSTR2 均可介導生長抑素的釋放,從而抑制內皮細胞增殖以及誘導細胞凋亡,其中SSTR2 參與機體內抗腫瘤反應,而其低表達則有可能促進腫瘤細胞增殖、遷移作用。


      SSTR2可作為神經內分泌腫瘤預后指標

      神經內分泌腫瘤較為罕見,在全部惡性腫瘤中比例不足1%,多發生于胃、腸、胰腺。根據2019年WHO第五版消化系統腫瘤分類中神經內分泌瘤在分化程度上分為高分化和低分化,前者為前者即為神經內分泌瘤(NETs),后者為神經內分泌癌(NECs)。NECs預后更差不能從生長抑素及其類似物治療中獲益。多研究表明,高分化腫瘤細胞通常有SSTR高表達, 而低分化腫瘤細胞SSTR低表達.
      劉中元等對56例結直腸神經內分泌瘤患者進行SSTR2免疫組化檢測,發現其中SSTR2陽性表達率為76.8%(43/56)。SSTR2的陽性表達與淋巴結轉移、腫瘤浸潤肌層、出現遠處轉移關系密切( P <0.05),隨著結直腸神經內分泌腫瘤組織分級級別越低、腫瘤最大徑的增大、出現肌層浸潤、淋巴結出現轉移、出現遠處轉移, 腫瘤惡性程度的增加, SSTR2蛋白低表達越明顯。因此SSTR2測可能可以作為結直腸神經內分泌瘤判斷的預后指標之一。
      楊小東的研究也得出同樣的結果:121例結直腸標本中,SSTR2低表達58例,高表達63例,接受隨訪的111例患者5年總生存率為70%,其中SSTR2低表達組(53%)明顯低于高表達組(83%)。經分析證實SSTR2表達水平可作為獨立預后指標。
      意大利和日本的2個研究機構中通過對38例神經內分泌瘤患者的52個組織進行SSTR2免疫組化染色(上機和手工方式),邀請3名專業病理醫生和醫學生采用3個不同的評分系統(Volante評分、Her2評分和H評分)對染色切片進行了獨立評估。評估結果顯示無論采用何種方式染色和評估者的經驗如何,結果的一致性都非常高。其中HER2和H評分能夠可靠地代表患者的特征,由HER2評分評估的SSTR2表達與生長抑素類似物的臨床療效顯著相關(P=0.04)。

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      圖1:3種不同染色方法檢測SSTR2結果進行H-score線性回歸和95%置信區間的散點圖分析

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      表1:3個評估者評價3種染色方法檢測SSTR2結果的一致性


      《中國胃腸胰腺神經內分泌腫瘤專家共識(2020版)》指出做神經內分泌腫瘤診斷時,可選用生長抑素標志物以指導臨床使用生長抑素類似物治療。臨床多選用生長抑素受體顯像技術(SRS)和PET-CT技術進行檢測,研究發現,SSTR2表達強度與生長抑素受體功能影像表現成正相關,同樣具有預后意義。應用免疫組化進行SSTR2水平檢測,更為簡便,易于標準化。指南建議SSTR2的染色結果參考胃癌 HER2的判讀標準進行評分,即 0分:無染色;1+:至少10%的腫瘤細胞微弱的細胞膜染色;2+:至少10%的腫瘤細胞呈現弱~中等強度的胞膜染色;3+:至少10%的腫瘤細胞呈現強的胞膜染色。

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      圖2:神經內分泌腫瘤SSTR2蛋白表達程度(1+,2+,3+

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      因此,應用免疫組化進行SSTR2表達水平檢測,找到一個可靠的性能優異的SSTR2抗體是臨床應用的關鍵。邁新SSTR2選用兔單克隆抗體,敏感性高,穩定性好,且少有抗原交叉反應,比其他多克隆抗體效價更高,染色更優異。



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      抗體名稱

      產品編號

      克隆號

      陽性部位

      SSTR2

      RMA-0860

      EP149

      胞質/胞膜


      參考文獻:

      [1]Kasajima A, Papotti M, Ito W, et al. High interlaboratory and interobserver agreement of so-matostatin receptor immunohistochemical determi-nation and correlation with response to somato-statin analogs. Hum Pathol. 2018 Feb;72:144-152.

      [2]劉中元,張沖,張黎.生長抑素受體2在結直腸神經內分泌腫瘤中的表達及意義[J].世界華人消化雜志,2016,24(18):2817-2822.

      [3]楊小冬, 黃平, 王鋒, 等. ?生長抑素受體2在結直腸癌中表達與預后的關系 [J] . 中華胃腸外科雜志,2010,13( 12 ): 940-941. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0274.2010.12.019

      [4]中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理診斷共識 (2020版)中華病理學雜志 2021 年1 月第 50 卷第 1 期