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新抗體 // SMARCA4/Brg1——多腫瘤進展與治療效果獨立預測因子

發布時間:2021-9-17 11:45:16



前言:


Brg1(SMARCA4)基因約在20%的人類腫瘤發生發展中起到重要作用,但在不同腫瘤中表現不同。有觀點說Brg1表達缺失才具有意義,Brg1缺失型腫瘤被單獨提出分為一類,包括Brg1缺失型肺腺癌和肺部肉瘤。但多研究表明Brg1在進展期胃癌和黑色素瘤等腫瘤中出現過表達。不管Brg1表達缺失或過量,研究結果一致的是均與腫瘤進展和預后差等指標相關。




01

SMARC4/Brg1概述

SMARC4又稱Brg1是進化上高度保守的SWI/SNF染色質重塑復合物的一種ATP酶亞基,還包括SMARCB1(INI1)在內的其他多個亞基。據發現這些亞基的突變與多種疾病、以及遺傳性SWI/SNF缺失綜合征的發生有關。SMARC4是抑癌基因還是原癌基因暫無定論,但明確其調控多種疾病的發生發展。在臨床前模型中,SMARC4失活增加了腫瘤的侵襲性,增強了對靶向氧化磷酸化并抑制SMARCA2、EZH2、CDK4或CDK6等藥物的敏感性。多研究表明SMARC4在非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺導管腺癌、及淋巴瘤中表達缺失。在進展期胃癌、前列腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、神經母細胞瘤中過表達,但都與腫瘤進展和預后差等臨床指標相關。
根據突變點位不同,可將SMARC4突變分為二類:I類為截斷突變、融合或純合缺失;II類為錯義突變;兩類突變均為致病性突變。免疫組化檢測到的SMARC4蛋白表達缺失多與I類突變相關。



02

非小細胞肺癌

達納法伯癌癥研究所通過對2690例非小細胞肺癌(NSCLC)患者進行NGS測序發現,8%的患者攜帶SMARC4突變。且存在與KRAS,TP53,KEAP1和STK11等共突變情況,其中KRAS和SMARC4共突變較為多見,SMARC4突變者的客觀緩解率非常短,無進展生存期和總生存期明顯縮短,從后續免疫治療結果來看,KRAS+SMARC4雙突變者免疫治療效果最差,預后不佳。揭示SMARC4突變是NSCLC預后不良的重要因素。
Jack等通過回顧麻省總醫院1422例和基礎醫學27281例的數據集,確定SMARCA4突變型NSCLC的患病率為9%和11%。通過免疫組織化學評估SMARC4的表達,發現84%SMARCA4缺失突變的NSCLC患者SMARC4蛋白表達缺失?;仡櫺栽u估治療結果發現SMARC4缺失型NSCLC患者無進展生存期的中位數最短。結果提示SMARC4缺失常見于SMARCA4缺失突變的NSCLC分子亞型中,臨床預后差。



03

胃腸道腫瘤

SWI/SNF復合物催化亞基突變也會出現在胃腸道低分化癌中,包括結腸、小腸、胃和遠端食道,主要顯示SMARCB1或SMARCA4失活。
李青等通過免疫組化法檢測30例胃癌組織中SMARCA4的表達情況,發現SMARCA4在胃癌中的表達率為76.67%(23/30)。SMARCA4高表達與胃癌的浸潤、淋巴結轉移、分級和分期有關。提示SMARCA4蛋白在胃癌中高表達,對胃癌的發生、發展可能起重要作用,可作為判斷胃癌惡性程度及預后的重要指標.
孫晉敏通過免疫組化方法檢測183例結直腸癌組織與正常腸黏膜組織中SMARCA4蛋白表達情況,發現SMARCA4在結直腸癌組織中表達增高,雖與患者臨床病理特征無顯著相關但與預后關系密切,SMARCA4表達越高患者預后越差。提示BRG1可作為結直腸癌患者的獨立預后因子。


04

前列腺癌

李燕等運用組織芯片和免疫組化法檢測37例前列腺癌,其中9例中分化腺癌(Gleason評分5~7分),28例低分化腺癌 (Gleason評分8~10分),13例前列腺上皮內瘤,14例良性前列腺增生組織中SMARCA4的表達和分布情況。結果顯示SMARCA4在前列腺癌、前列腺上皮內瘤和良性前列腺增生組織中陽性表達率分別為81.08%(30/37),38.46%(5/13),14.28%(2 /14)。就SMARCA4陽性表達率而言,三者具有顯著差異(P<0.05)。前列腺上皮內瘤與前列腺增生組織間,中分化腺癌與低分化腺癌間比較差異均無顯著性(P>0.05)。結論: SMARCA4蛋白在前列腺癌中高表達,對前列腺癌的發生、發展可能起重要作用。
Aijing Sun采用半定量免疫組化方法評估46例前列腺癌與正常組織中SMARCA4的表達水平,SMARCA4在惡性組織表達明顯高于良性組織,且在高度惡性腫瘤中更為明顯。證明SMARCA4的異常表達與前列腺癌的進展有關,SMARCA4過表達促進腫瘤的生長和侵襲。

圖片

圖1. BRG1表達與腫瘤侵襲有關。BRG1強表達在侵襲區(右上角)和非侵襲區(左下角)中間紅色虛線分隔。



05

卵巢腫瘤

卵巢高鈣血癥型小細胞癌(SCCOHT)是一種罕見的卵巢腫瘤,組織學診斷SCCOHT具有挑戰性,需與多種腫瘤進行鑒別,目前沒有特異性標志物能幫助鑒別診斷。Conlon在2004年發表的文章分析了SMARCA4在SCCOHT中表達情況。研究結果顯示,全部17例SCCOHT中除1例外均顯示SMARCA4表達丟失(94%),而其他279例腫瘤中,僅2例(1例為透明細胞癌,1例為卵巢黑色素瘤)顯示SMARCA4表達丟失。作者認為SMARCA4免疫組化染色對診斷SCCOHT具有高度敏感性和特異性,并對低分化卵巢腫瘤的鑒別診斷具有臨床意義。
畢蕊等收集子宮去分化癌10例,未分化癌16例,共26例。采用免疫組織化學法檢測SMARCA4(Brg1)與SMARCB1(INI1)蛋白表達情況。結果顯示SMARCA4缺失12例,SMARCB1缺失2例。SMARCA4與SMARCB1蛋白表達缺失見于約1/2的子宮內膜未分化癌/去分化癌,蛋白缺失表達的病例更常見橫紋肌樣細胞,預后更差。推薦在含有未分化癌成分的子宮內膜癌中加做SMARCA4與SMARCB1,進行鑒別診斷,幫助臨床判斷預后。
其他有研究表明部分卵巢透明細胞癌及子宮內膜間質肉瘤中出現SMARCA4表達缺失情況。
總之,約20%的人類腫瘤出現有編碼SWI/SNF復合體亞基基因的功能缺失型突變,與腫瘤進展和患者預后有著很大的關聯。因此,SMARCA4/Brg1有望成為腫瘤治療研究的新靶點。



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圖片

肺腺癌,SMARCA4/Brg1染色?(腫瘤細胞表達缺失)

圖片

胃腺癌,SMARCA4/Brg1染色?(腫瘤細胞高表達)

抗體名稱

產品編號

克隆號

細胞定位

SMARCA4/Brg1

MAB-1016

E8V5B

胞核


參考文獻:

[1] Clinicopathologic characteristics and immunotherapy outcomes in SMARCA4-mutant (mut) non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology ( IF 44.544 ) Pub Date:2020-05-20,DOI:10.1200

[2] Dagogo-Jack, I., Schrock, A. B., Kem, M., Jessop, N., Lee, J., Ali, S. M., Mino-Kenudson, M. (2020). Clinicopathologic Characteristics of BRG1-Deficient Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. -doi:10.1016/j.jtho.2020.01.002

[3] Schoenfeld, A. J., Bandlamudi, C., Lavery, J. A., Montecalvo, J., Namakydoust, A., Rizvi, H., … Riely, G. J. (2020). The Genomic Landscape of SMARCA4 Alterations and Associations with Outcomes in Patients with Lung Cancer. Clinical Cancer Research, clincanres.1825.2020. doi:10.1158/1078-0432.ccr-20-1825?

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[5] 畢蕊, 喻林, 涂小予, 等.? 子宮去分化癌及未分化癌中SMARCA4(BRG1)及SMARCB1(INI1)的表達及臨床病理分析 [J] . 中華病理學雜志,2019,48 (8): 590-595. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2019.08.002

[6] [1]孫晉敏, 郭存存, 王超群,等. BRG1在結直腸癌中的表達與預后和MMP-2的關系[J]. 世界華人消化雜志, 24(35):9.

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