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      抗體上新//FoxP3——腫瘤免疫與預后標志物“新秀”

      發布時間:2021-11-9 9:15:31



      導語:


      FoxP3在T細胞研究領域已被廣泛關注。越來越多研究表明,FoxP3在多種腫瘤組織中均有表達,在不同腫瘤中的表達量及發揮的功能亦不相同,部分腫瘤中FoxP3作為抑癌基因抑制腫瘤的增殖與轉移,部分腫瘤中則作為癌基因促進腫瘤免疫逃逸。本文總結了FoxP3在不同腫瘤組織中的表達情況,以供參考。



      圖片



      01

      FoxP3簡介



      FoxP3(forkheadbox Protein 3)是調節T細胞(Treg)譜系的主要轉錄因子,FoxP3對Treg細胞發育以及免疫調節功能具有重要作用,Treg細胞中FoxP3的缺失將會使得Treg細胞獲得促炎特性,從而能夠加重自身免疫病的進展或者顯著提高免疫抑制效應。越來越多研究證實FoxP3不僅特異性表達來源胸腺或外周起源的Treg細胞,在多種腫瘤細胞中異常表達,并與腫瘤的發生發展及預后具有密切關系。
      FoxP3在不同腫瘤中的表達情況以及發揮的功能截然不同,其作為抑癌基因時,可調控其下游致癌基因的表達及其他信號通路抑制腫瘤的發生和發展,而在部分腫瘤中表達使得腫瘤細胞具有了類似Treg細胞功能時,便與腫瘤的進展以及免疫逃逸有關,發揮著促癌的作用。



      02

      FoxP3與腫瘤免疫



      Treg細胞對于調節免疫反應維持機體免疫穩態具有重要作用,也是腫瘤免疫治療發揮效應的一個障礙。研究發現FoxP3高表達的Treg細胞具有顯著的免疫抑制效應。通過表面膜分子與其他細胞直接接觸或分泌抑制性細胞因子IL-10和TGF-β等方式抑制體內CD4+Th1細胞等多種免疫細胞的活化和增殖。而FoxP3的作用主要體現以下幾個方面:①去除Treg細胞或抑制其細胞功能可上調抗腫瘤免疫應答;②下調FoxP3表達調控T細胞的免疫抑制功能,增強免疫應答;③采用抗細胞因子單抗阻斷調節性T細胞的免疫抑制功能。


      03

      FoxP3在不同腫瘤中的應用





      胰腺癌

      李鑫等收集天津醫科大學腫瘤醫院120例手術切除胰腺癌樣本,通過免疫組織化學染色發現在正常胰腺組織以及低度惡性胰腺腫瘤(包括漿液性囊腺瘤、胰腺上皮內瘤變以及神經內分泌瘤)中 FoxP3 的表達均為陰性,而在胰腺導管腺癌以及 4 種胰腺癌細胞系(PANC-1、BxPC-3、ASPC-1、MIA PaCa-2)的胞核與胞質中多為中、高表達,強陽性組與腫瘤大小等惡性表型以及更短的生存期呈顯著相關,提示高表達FoxP3 的患者預后不良。



      宮頸癌

      正常宮頸上皮中FoxP3的表達為陰性,癌變組織中FoxP3+T細胞的比例升高,且在宮頸癌的發生發展過程中發揮顯著作用。臨床病理特征中,FoxP3的表達與FIGO分級以及腫瘤大小顯著相關。同時,Treg數量的增加與宮頸癌淋巴結和血液轉移程度成正相關。除此之外,FoxP3與B7-H3、B7-H4、TLR4的相關性表明其在腫瘤的免疫逃逸過程中也發揮重要的作用。因此,FoxP3與Treg成為宮頸癌臨床治療的新靶點。

      ?


      食管癌

      李敏等免疫組織化學法檢測食管癌組織中FoxP3蛋白的表達,分析其臨床意義。結果顯示FoxP3蛋白在腫瘤浸潤淋巴細胞及腫瘤細胞中主要表達在胞核,在癌旁組織中不表達;腫瘤細胞中FoxP3高表達(H-score≥70)的患者中,其腫瘤大小≥3.5cm患者所占比率顯著高于腫瘤細胞中FoxP3低表達(H-score<70)的患者,差異有統計學意義,而腫瘤細胞中FoxP3表達水平與患者其它臨床參數差異無統計學意義。得出結論:FoxP3在食管癌組織中表達主要分布在浸潤淋巴細胞及腫瘤細胞,FoxP3表達在腫瘤進展中有重要意義,可作為食管癌臨床診療的潛在預后指標。?



      胃癌

      王忠林與向仍運等人的研究結果顯示FoxP3在胃癌細胞中表達,高于正常胃黏膜組織。胃癌組織中FoxP3表達水平與患者年齡、性別、腫瘤分化程度、腫瘤大小和淋巴結轉移無相關性,與腫瘤TNM分期明顯相關。表明FoxP3一定程度上與胃癌的發展以及惡性程度相關,而與胃癌患者的預后無關。魯常青的研究顯示FoxP3的表達與淋巴結轉移有關,且FoxP3高表達患者預后更差。



      乳腺癌

      研究顯示正常乳腺上皮高表達 FoxP3,而在乳腺癌組織中FoxP3表達顯著降低。Zuo等通過檢測人類與鼠源腫瘤組織以及乳腺癌細胞系發現,FoxP3 在轉錄水平以及組織水平的表達量均不同程度低于正常乳腺上皮組織。在其它研究中,乳腺癌中FoxP3的表達越高,患者的生存率越低,且FoxP3陽性可作為判斷不良預后的分子標記。



      肺癌?

      FoxP3在正常支氣管上皮低表達而在腫瘤組織及癌旁組織中過表達,且非小細胞肺癌細胞核與胞質中均有表達,其表達與淋巴結轉移以及TNM分期存在顯著相關性。Fu等研究發現在非小細胞肺癌組織以及細胞系中 FoxP3 與 TLR4 表達均很高,且呈正相關。Li 等研究也發現 FoxP3 的表達與免疫抑制因子TGF-β1、IL-35以及 HMOX1的表達呈正相關,提示FoxP3 參與到非小細胞肺癌的免疫逃逸狀態中。另一方面,過表達FoxP3 促進腫瘤細胞的增殖、遷移以及侵襲,當特異性降低FoxP3的表達后,相應的惡性生物學行為也隨之減少。深入機制研究發現,FoxP3 的表達與細胞周期 G1/S 檢查點基因CCND1的表達顯著相關,FoxP3可增加CCND1的表達從而促進非小細胞肺癌細胞的增殖。上述研究結果表明FoxP3在肺癌中發揮促癌作用。

      表1:FoxP3在不同腫瘤中的表達、作用及相關分子

      圖片

      (點擊可查看大圖)

      FoxP3在上述不同腫瘤的研究發現,FoxP3在Treg細胞中及腫瘤細胞中調控多種下游基因的表達并發揮多方面的作用,直接影響腫瘤 細胞本身的發生發展、增殖凋亡與侵襲遷移;參與腫瘤免疫微環境的重塑、腫瘤免疫逃逸以及免疫抑制狀態;并且通過評估腫瘤細胞中FoxP3的表達情況,可以反映微環境中的免疫狀態,提示預后。但,FoxP3在腫瘤中的表達和意義仍具有爭議。作為一個新的免疫應答指標,具體的機制有待深入研究。



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      抗體名稱

      產品編號

      克隆號

      細胞定位

      FoxP3

      MAB-1004

      236A/E7

      胞核


      參考文獻:

      [1]任賀,李鑫.轉錄因子FoxP3在不同腫瘤中的表達及功能研究進展[J].中國腫瘤臨床,2017,44(10):508-514.

      [2]李敏, 陳陸俊, 蔣敬庭. 核轉錄因子FoxP3在食管癌細胞中的表達及臨床意義[C]// 全國免疫學學術大會. 2014.

      [3]汪佳, 樊曉艷, 沙敏, 等.? FoxP3與宮頸癌 [J] . 國際免疫學雜志,2017,40 (01): 107-112. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4394.2017.01.023

      [4]郭凈, 王菊勇, 鄭展. 轉錄因子FoxP3與肺癌 [J] . 國際腫瘤學雜志,2011,38( 09 ): 677-679. DOI: 10.3760/cma.j.iss-n.1673-422x.2011.09.011

      [5]王鐘林, 邱磊, 馮傳波, 等.? FoxP3在胃癌組織中的表達對臨床分期及預后的影響 [J] . 國際外科學雜志,2020,47 (08): 522-526,f3. DOI: 10.3760/cma.j.cn115396-20200424-00113

      [6]向仍運, 李凱, 向平. FoxP3在胃癌細胞中的表達及其臨床意義 [J] . 中國醫師雜志,2017,19 (05): 712-720. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-1372.2017.05.020

      [7]李靜平,張香梅,鄭麗華,劉運江. FoxP3在乳腺癌細胞中表達的研究進展[J]. 腫瘤防治研究, 2016, 43(12): 1076-1080.