GLUT1是一種膜結合的促進性葡萄糖轉運蛋白，主要負責細胞對葡萄糖的攝取，約占紅細胞膜質量的5%，也是紅系細胞的 L-脫氫抗壞血酸的關鍵轉運蛋白。?紅細胞生成過程中 GLUT1 蛋白在嗜堿性成紅細胞階段可檢測到表達，隨著進一步成熟，表達增加。最新的研究發現GLUT1 蛋白在原紅細胞中的含量較低，并隨著紅細胞前體成熟為晚期成紅細胞而顯著增加。表明GLUT1可能是一種用于紅細胞分化的充分表征的IHC標志物。先前建立的紅系分化IHC標志物，如E-Cadherin等，各有其獨特的優勢和局限性，GLUT1 將是可靠的紅系標志物組的實際補充。因此，本研究評估 GLUT1 IHC 作為臨床標志物在造血組織中識別紅系分化（包括腫瘤性增殖）的效用。
選擇各種紅系前體細胞比例不同的良性和腫瘤性骨髓活檢標本(n=46，包括36例白血病)。對每個病例進行紅系前體細胞、非紅系造血細胞和原始細胞的GLUT1 IHC染色。對1例患者進行GATA1/GLUT1雙重染色，以證實GLUT1在早期紅系前體細胞上共表達。將染色結果與包括血型糖蛋白C在內的其他紅系標志物進行比較。對4例再生性紅系增生患者和6例紅細胞團數目不同的良性或治療后殘留疾病較少的骨髓患者進行GLUT1 IHC染色。結果顯示，10例患者早、中、晚期紅系前體細胞的胞膜和胞漿染色強（圖1，根據 IHC顯示的聚集、細胞大小和核形態，將單個紅系前體鑒定為早、中、晚期紅系前體），早期紅系前體細胞的染色稍弱?；顧z標本中的成熟紅細胞GLUT1也呈強陽性。表明，GLUT1 IHC 染色對紅細胞譜系具有特異性，但巨核細胞亞群中的細胞質染色較弱（圖1）。值得注意的是，上述紅系前體細胞的染色模式在所有造血因素引起的白血病中也得到了認可 (n = 29)。對1例伴紅系增生患者的良性骨髓的GLUT1/GATA1雙重染色證實了GLUT1的強膜、胞漿共表達，GATA1陰性的成髓細胞和未成熟粒細胞GLUT1均為陰性（表1）。
圖1. GLUT1在良性骨髓中的表達模式 ：GLUT1 在紅系前體細胞質和膜染色強，巨核細胞胞質染色不定（右上），背景骨髓細胞 GLUT 陰性（×100）。
表1. 非腫瘤性造血組織中 GLUT1 染色總結
對白血病的各種骨髓活檢標本，包括骨髓和淋巴譜系（表2）進行GLUT1 IHC染色，發現GLUT1在 6 例純紅細胞白血病和2例治療相關急性髓系白血病 (t-AML) 的惡性原紅細胞中呈強至中等胞質和膜染色，原始細胞呈紅系分化（圖2A和2B）。相反，非紅系分化的急性白血病惡性原始細胞GLUT1陰性（圖2C）。其中包括分化范圍廣泛的病例：髓系、早幼粒細胞、單核細胞、巨核細胞和最小分化等。GLUT1染色在5例B淋巴細胞白血病(B-ALL)中有4例淋巴母細胞胞漿/膜顆粒染色(3例)弱至(1例)中等（圖2D）。另一例T細胞急性淋巴細胞性白血病的淋巴母細胞GLUT1陰性。所有骨髓增生異常綜合征 (MDS) 和治療相關的 MDS (t-MDS) 病例均顯示紅系前體的強染色，而與成髓細胞形態一致的單核細胞未見染色。兩例伴大量原始細胞 2 (MDS-EB-2) 的骨髓增生異常綜合征病例具有顯著的紅系增生成分，GLUT1 染色呈陽性，在空間上與血型糖蛋白 C 陽性細胞簇相匹配，表明這些 GLUT1 陽性細胞是紅系前體細胞。
圖2. 白血病的 GLUT1 IHC染色。A: 純紅細胞白血病GLUT1 胞質、胞膜強陽性 (×100)；B: GLUT1 在t-AML伴紅系分化的惡性原始細胞和紅系前體細胞中強陽性染色（×100）；C: 一例分化最小的急性髓性白血病，顯示殘留早期紅系前體GLUT1 陽性，惡性原始細胞陰性；D: B 淋巴細胞白血病，GLUT1 弱到中等顆粒染色，視野頂部反應性淋巴聚集體中的淋巴細胞陰性，腫瘤性淋巴母細胞中散在的紅細胞和晚期紅細胞GLUT1 陽性(×100)。
對9例良性/反應性紅系增生癥、6例急性髓系白血病(AML；非純紅系白血病)、1例t-AML伴原始細胞紅系分化、1例t-AML伴粒單核細胞分化、1例MDS-EB-2和1例MDS進行了血型糖蛋白 C檢測。在良性/反應性紅系增生癥中，血糖蛋白C的染色模式與GLUT1幾乎相同，紅系前體細胞漿/膜染色較強(陽性細胞在空間和總數上一致，圖3 )，但血型糖蛋白 C 的原紅細胞染色較弱（圖3B）。與GLUT1相似，血型糖蛋白 C在未分化的AML和t-AML中未見惡性母細胞染色，但在2例AML中，背景原紅細胞和早期紅細胞前體的血型糖蛋白 C 染色明顯比 GLUT1 暗。
圖3. 骨髓增生性腫瘤患者中的紅細胞簇和潛在的 PCM1-JAK2 融合。A：H&E 上的早期紅系前體大簇（×200）；B：早期紅系前體細胞血糖蛋白C染色呈中-弱染色 (×200)；C-D：GLUT1 在×100和×200下在所有紅系前體中呈均勻的強染色。
對2例無紅系分化的AML患者進行E-Cadherin染色。與GLUT1相似，惡性母細胞瘤中E-Cadherin呈陰性表達。對比結果表明，GLUT1 對白血病具有和E-Cadherin等標志物同樣出色的敏感性和特異性。
紅系分化的 IHC 標志物是確認紅系譜系的重要工具。這在骨髓發育異常伴左移紅系前體細胞增生的診斷中至關重要，因為從成髓細胞在形態分化方面診斷困難。此外，純紅細胞白血病是一種與復雜核型和令人沮喪的臨床結局相關疾病，也是診斷的一個挑戰，因為原始紅細胞常缺乏更成熟的紅系分化標志物。因此，擁有多個紅系 IHC 標記和了解它們在整個紅細胞生成過程中的特異性和表達模式至關重要。本研究首次系統地評估了 GLUT1 IHC 對骨髓活檢標本中紅系分化的敏感性和特異性。?GLUT1 IHC 對紅系前體極為敏感，在成熟的所有階段中，紅系前體都有強膜染色，最不成熟的原紅細胞染色稍弱。這種模式在每個具有可評估紅細胞生成的病例中都能看到。GLUT1 IHC對急性白血病中具有紅系分化的原始細胞也極為敏感。所有純紅系白血病和伴紅系分化的 t-AML 病例均在惡性原紅細胞中呈強至中等胞膜和胞質 GLUT1 染色。GLUT1 IHC 對紅系分化具有相對特異性。唯一在良性骨髓中顯示任何染色的非紅系譜系（包括巨核細胞），只有一個子集顯示出微弱但可變的胞質染色。在實踐中，由于染色強度和細胞形態的顯著差異，很容易將這種染色模式與紅細胞 GLUT1 表達區分開來。在腫瘤病例中，GLUT1 在所有非紅系分化的髓系腫瘤中均為陰性，包括廣泛的診斷和免疫表型原始細胞分化。本研究中，唯一具有 GLUT1 染色的淋巴細胞白血病包括 B-ALL 的一個子集，呈淋巴母細胞的弱至中度染色，但明顯弱于在原紅細胞中的染色。這與已發表的數據一致。先前描述的 B-ALL 細胞系中GLUT1 的表達證據表明 GLUT1在本研究中通過 IHC 鑒定的表達代表了真正的染色，而不是非特異性偽影。但本研究不包括淋巴瘤，需額外的工作來表征淋巴瘤的 GLUT1 染色模式。由于GLUT1 IHC 在多種癌癥中呈陽性，因此，目前的研究并未將 GLUT1 作為可用于在未知原發性腫瘤中確定紅系譜系的標志物。
- 是骨髓中紅系分化的敏感標志物，包括純紅系白血病的敏感標志物。
- 是良性骨髓、MDS 和 AML 范圍內紅系分化的特異性標志物。在使用 GLUT1 陽性作為急性白血病中紅系分化的證據時，須排除淋巴細胞白血病，因為 B-ALL 淋巴母細胞可能呈 GLUT1 的弱/中表達。
- GLUT1 在多種癌中呈陽性，淋巴瘤中的表達模式尚不明確，在解釋腫瘤性骨髓中的 GLUT1 時，與形態學和其他免疫表型發現的相關性是必要的。
總體而言，本研究數據表明 GLUT1 可作為敏感且特異的標志物添加到已有的紅細胞標志物武器庫中。抗體名稱 | 產品編號 | 克隆號 | 細胞定位 |
GLUT-1 | MAB-0813 | SPM498 | 胞膜 |
參考文獻：
[1] Kaumeyer B A , Fidai S S , Beenu T , et al. GLUT1 Immunohistochemistry Is a Highly Sensitive and Relatively Specific Marker for Erythroid Lineage in Benign and Malignant Hematopoietic Tissues[J]. American Journal of Clinical Pathology, 2022.
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